Liga de Quito es el único equipo ecuatoriano cabeza de grupo en esta Copa Sudamericana y también el primer equipo tricolor en ganar el certamen en el 2009, por lo cual, también se ha convertido en uno de los firmes candidatos a llevarse el trofeo en este 2022.
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Para esta Copa Sudamericana el 'Rey de Copas' peleará en su grupo contra otro campeón como Defensa y Justicia, además de Atlético Goianiense de Brasil y Antofagasta.
El fixture para Liga no es el mejor de todos, puesto que, en primeros 3 partidos apenas tiene 1 de local, aunque en la segunda de rueda de encuentros solo jugará en la altura. En la primera fecha tiene que visitar a Atlético Goianiense, en la segunda recibe a Antofagasta, mientras que por la fecha 3 debe viajar a Argentina.
Para la segunda ronda de partidos, Liga empezará visitando a Antofagasta y cerrará la Copa Sudamericana como local en las dos últimas fechas; primero contra Defensa y Justicia y posteriormente contra Atlético Goianiense.
En 2021, Liga llegó hasta los cuartos de final de la Copa Sudamericana, donde cayó contra Athlético Paranaense, que poco después se coronó como campeón.
