Un 28 de febrero de 1941, Independiente Santa Fe su fundó en el café Rhin del centro histórico de Bogotá, más precisamente en la Plazoleta del Rosario. Rojo y blanco fueron los colores que eligieron los estudiantes del Colegio Mayor Nuestra Señora del Rosario y del colegio Gimnasio Moderno.
Destacado por el ser el primer campeón del futbol profesional colombiano, el ‘Expreso Rojo’ empezó a posicionarse como uno de los equipos importantes de Colombia, que incluso, a sus 80 años sostiene títulos únicos por encima del resto de los demás equipos del futbol colombiano.
En 2015, Independiente Santa Fe levantó en su casa, en el estadio El Campin, el título de campeón de la Copa Sudamericana frente a Huracán, título que aun resguarda con gran valor, pues aún es el único equipo colombiano en ganar dicho certamen.
Además, también es el único colombiano equipo campeón en territorio asiático, pues conserva el título intercontinental tras vencer a Kashima Antlers de Japón, en la Copa Suruga Bank disputada en territorio nipón.
A sus 80 años, el ‘Cardenal’ ha logrado levantar un total de 19 títulos, de los 14 son nacionales y tres, son internacionales. Su último título de liga colombiana logrado fue el de 2016-II, además, en 2017 levantó la Superliga, siendo uno de los equipos con más títulos de Superliga.
